编辑：细胞与基因

从同济大学附属第十人民医院东门进院直走百余米，有一栋四层小楼，这是上海市肿瘤细胞治疗技术创新中心，也是一座达到中试规模的“细胞工厂”。两年来，这里已为近千名肿瘤晚期患者重燃生命的希望。

这家企业性质的技术创新中心由十院与上海医药集团股份有限公司联合组建，突破了企业与公立医院创办合资公司的制度障碍，探索出一套医企合作新范式——诊断、治疗、研发、制药在同一物理空间内加速融合。

▲位于同济大学附属第十人民医院内的中试规模“细胞工厂”，将工厂的细胞制备与医院的临床研究融为一体。（均上海医药集团供图）制图：李洁

细胞治疗产业是生物医药产业领域一条刚起步的新赛道，具有创新链和产业链深度融合、技术迭代快、临床依赖度高、产品个性化定制化的特征，对临床研究和转化水平提出了极高要求，需要构建与其匹配的科技创新新范式和产业发展新模式。

作为“双链融合”“产医融合”的先行者，十院与上海医药两年前开启“前院后工厂”的范式创新——前方接收病人，后方为病人量身定制“细胞药”，以最短流程、最快速度为患者提供个体化精准治疗。

超前布局跨越“医企结合”制度障碍

细胞治疗是利用、改造人类免疫细胞，将之药物化的一种治疗方法。由于是“活药物”，用于治疗的细胞必须在很短的时间内通过冷链送到患者身边。十院肿瘤科行政副主任郭献灵还记得给患者送“细胞药”的感受：“坐在飞机上，全程捧着保温箱，心里十分焦急。因为时间长一分，药物有效性就弱一点。”

不同于分子结构稳定的传统化学药物，“细胞药”有三个特点：一是个性化，二是“原料”来源于病人，三是“活药物”，经不起长途颠簸和长时间冷冻。因此，细胞治疗对医疗机构的要求极高，医院需要有很强的分子基因诊断能力和多组学配套能力。

“基于这些特点，不管是医院还是药企都希望能缩短彼此之间的距离。为推动企业研发需求与医疗机构临床资源的有效对接，上海率先探索‘前院后工厂’的新模式。”市科委生物技术与医药处处长曹宏明说。

然而，从事药物研发、生产和销售的营利性企业怎么能建在公益性质的公立医院里呢？为疏通制度障碍，2019年6月，市政府召开工作会议，商讨医药龙头企业与优质医疗资源融合创新事宜，明确上海要面向高端未来医学，尽可能为细胞治疗技术创新与产业发展扫清障碍，并提出由医院出场地和临床资源，企业出资金和设备，共建医企协同创新平台的方案。

不久后，上海医药开始在十院内兴建“细胞工厂”。2021年，上海市肿瘤细胞治疗技术创新中心成立，标志着“前院后工厂”模式在沪落地。建成后的“细胞工厂”与十院肿瘤科之间的直线距离仅300米。

全新临床研究为患者定制新药

“细胞治疗药物和传统化学药物有很大不同。”十院肿瘤科主任、同济大学癌症中心常务副主任许青解释说，免疫细胞从患者血液中分离出来之后，经培养、基因修饰后再回输到患者体内，这一系列临床治疗措施都是个性化的，医生往往是问题的第一发现者和实际解决人，因此“细胞药”的研发渴求一种与之相匹配的新模式。在这一背景下，IIT这一通常用于新药上市后的临床研究类型被引入“细胞药”的研发。

作为一种由研究者（医疗机构的临床医生）发起的临床研究，IIT能够以更低成本、更高效率获取临床研究数据。相较于新药注册临床研究动辄五六年的研究周期，IIT可以推动研究人员和药企为患者定制新药，而“前院后工厂”模式则为IIT的顺利实施提供了最佳土壤。

血液瘤是目前细胞治疗效果最好的应用领域，也是最拥挤的赛道，于是不少企业将目光聚焦到实体瘤上。近年来，能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的溶瘤病毒，成为治疗实体瘤细胞药物的“明星载体”。

许青在临床中发现，并不是所有实体瘤患者都对细胞治疗“敏感”，溶瘤病毒有着将患者的免疫微环境从“沙漠”变成“绿洲”的功效。他接诊的一位黑色素瘤患者就是在这种方法的治疗下，对免疫治疗从无效变为有效。

那么，溶瘤病毒调节免疫微环境的机理究竟如何？多少用药剂量合适？毒副作用怎样？为搞清这些问题，许青发起了一项名为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的IIT研究。不久前，该IIT项目通过国家药监局评估，进入一期临床研究，为后续“细胞药”的研发打下了基础。

《上海市促进细胞治疗科技创新与产业发展行动方案（2022-2024年）》提出，探索开展首次应用于人体的细胞治疗临床试验，鼓励开展研究者发起的临床研究。得益于这座全国独一无二的“细胞工厂”，一人一方的“细胞药”研发和临床研究在十院跑出了“加速度”。据悉，上海市肿瘤细胞治疗技术创新中心成立两年来，已开展30多项IIT，每位肿瘤科医生手中都有好几个IIT正在进行中。

“离医生最近”的药企抢占产业先机

 “细胞工厂”的意义不仅在于破解“细胞药”的运输痛点。在推动细胞治疗技术创新、治疗方案落地与产医深度融合、加速成果转化应用方面，它都扮演着关键角色。

“肿瘤面积小于3平方厘米的鼻咽癌患者，每天注射一支溶瘤病毒类药物，剂量为……”这是同济大学癌症中心发布的“溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识”中的内容。如今该共识已成为行业规范，在全国十几个城市上百家医院中推广。

“是共识，更是一份可供对照操作的规范指南。”郭献灵说，这份共识囊括大量临床应用的循证医学证据、使用方法、不良反应管理及疗效评估等内容，“干货满满”的背后离不开“细胞工厂”的技术支撑。

上药集团生物治疗技术有限公司执行董事华坚介绍，这座建在十院内的“细胞工厂”高四层，总面积达2500平方米，建有GMP（药品生产质量管理规范）细胞制备室、质控实验室和病毒质粒制备室，可实现CAR-T、TIL等各类“细胞药”的全流程制作，将工厂的细胞制备与医院的临床研究融为一体。

多年前，华坚就认为发展细胞治疗产业一定要向优质医疗资源靠拢，一座“细胞工厂”的周边可能就会有一家“细胞医院”。成为“离医生最近”的药企后，上海医药利用“身位优势”，探索出一套符合国家标准的药品生产、工艺制备、人员培训流程，在下一代生物医药产业中占得先机。“我们的‘细胞工厂’能在8至10天完成‘细胞药’的全流程制备，目前还在探索将时间缩短至两天的标准化制备工艺。”华坚说。

全国100多家细胞治疗企业，约四成在上海。2024年，上海细胞治疗产业有望冲击百亿元规模。在这项颠覆性技术奔赴未来产业的路途中，提高临床研究与转化水平至关重要。不久前，在细胞治疗产业集聚的金山区，上海又宣布启动新的“前院后工厂”模式探索。这意味着该模式作为与细胞治疗产业发展规律高度契合的创新范式有望进一步复制、推广，从而引领这一波未来产业的发展。

但根据关于体细胞临床研究工作指引（征求意见稿）|体细胞临床研究备案制度里面关于利益冲突的部分条款如下：

"六、体细胞临床研究的利益冲突管理

体细胞临床研究中的利益冲突可能存在于研究机构、研究者和体细胞制剂提供方之间。而利益冲突有可能影响到体细胞临床研究的立项、研究设计和实施、数据分析、结果发表和利用等方面，从而可能对立项、受试者的权益和安全性、以及研究的科学性和可靠性产生不当影响。因此，体细胞临床研究机构应当重视体细胞临床研究利益冲突的管理，建立相应的机制和制度，避免或减轻临床研究受到利益冲突的影响。

（一）建立利益冲突审查机制

体细胞临床研究机构应当建立临床研究的利益冲突审查机制，对体细胞临床研究主要研究人员、以及细胞和资金提供方等利益相关方开展利益冲突审查。利益冲突的识别主要通过分析研究的相关参与方是否存在因为其参与可能引起研究工作的偏倚，或引发对研究的客观公正性的怀疑。利益冲突可能与经济利益有关，也可能是非经济的收益。

1.研究者的利益冲突

研究者的利益冲突主要表现为体细胞临床研究的负责人、主要研究人员、可以影响研究设计实施的研究人员等，由于存在与研究相关的个人利益，可能导致其在研究设计、实施、数据分析和结果发表等环节做出不科学、不客观的判断与决策，从而与受试者安全性和研究可靠性产生冲突，例如为加快研究进度，采用违背科学的研究设计或者采用突出细胞有效和安全性的知情同意书，或在临床研究中采取违背研究方案的措施控制研究的进展；为降低研究失败的可能性，影响不良事件和研究结果的报告等。

研究者的利益冲突多数与经济利益有关，如研究者持有细胞技术的专利或制剂提供机构的股份、股票，或在细胞制剂公司担任董事、顾问、领取报酬，或获得过其较大的研究资助等。研究者的利益有时还可能间接存在于其直系亲属包括配偶、子女、父母和兄弟姐妹等，这种情况也应当纳入研究者的利益冲突管理。

2.研究机构的利益冲突

研究机构的利益冲突是指研究机构的利益或是代表该研究机构行使权利的核心管理层人员的利益可能影响临床研究的实施、审查或监督中的专业判断。研究机构的利益冲突有可能是经济的，如研究机构拥有研究产品的知识产权和相关利益、研究机构持有细胞制剂公司股权等。研究机构的利益冲突的表现形式也有可能为非经济的，如研究机构在不具备或满足研究的条件下，为了获得或提升在相关领域的学术地位，鼓励开展相关研究等。此外，对临床研究可以产生重大影响的研究机构核心管理层人员如果存在利益冲突，应当纳入研究机构的利益冲突管理。

3.细胞和资金提供方的利益冲突

在体细胞临床研究中，细胞和资金提供方不可避免地或多或少地参与到临床研究的设计和实施中，如细胞制备、细胞的使用方案和临床研究监查员的聘请等。为获得有利的研究数据，细胞和资金提供方有可能通过参与临床研究设计、采用经济或变相的经济手段，来影响研究者或研究机构的独立性，从而可能使研究产生偏倚，导致利益冲突。"

如果以上的《工作指引》被正式施行，是否同济大学附属第十人民医院的“前院后场”能解决利益冲突的监管？如果解释通过监管，可能是很多机构想学习的方案，不管如何，我们都希望能有更多患者可以被新的治疗方案所治疗而受益！

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本文并非治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。